Resident Evil 4 est un jeu d'action et d'horreur légendaire dont les événements poursuivent l'intrigue de la deuxième partie après 6 ans. Nous sommes en 2004, apparaît l'agent du gouvernement Leon Scott Kennedy, en mission en Europe. La fille du président américain Ashley Graham est kidnappée par des sectateurs et le protagoniste se voit confier la mission de la sauver. Les traces du culte conduisent Léon dans un petit village d'Espagne où se produisent des choses terribles. Toute la population du village s'efforce de tuer l'agent qui met le nez partout.
Ce ne sera pas ennuyeux, car le jeu de tir à la troisième personne ne lésine pas sur les fusillades et l'action, diffusant ce qui se passe comme dans le dos du protagoniste. Un viseur laser a été ajouté au jeu, grâce auquel la visée est devenue beaucoup plus facile. Le système de tir est devenu plus réfléchi et proche de la réalité, par exemple, en tirant sur la main de l'ennemi, il laisse tomber l'arme. Le système interactif QTE a diversifié le gameplay en manipulant les boutons, dont la séquence est affichée sur le moniteur, le personnage effectue certaines actions qui l'aident.