The Callisto Protocol — приключенческий хоррор с видом от третьего лица в научно-фантастическом сеттинге. Действие игры разворачивается в 2320 году на Каллисто — замерзшей луне Юпитера, где находится некая тюрьма. Сюжет рассказывает о пилоте грузового корабля Джейкобе Ли, которые оказывается в тюремной колонии, расположенной на спутнике Юпитера Каллисто. Вскоре он выясняет, что почти все люди превратились в мутантов, а поэтому все чего он желает — выжить. Герой может использовать окружение для убийства противников. Также у героя есть устройство GRP. Судя по всему, оно работает так же, как кинезис-модуль из Dead Space: игроки могут притягивать и отталкивать предметы или противников.